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"O UKRAIN PODE SER UTILIZADO COMO SUBSTITUTO DA QUIMIOTERAPIA NO TRATAMENTO DE PRATICAMENTE TODAS
AS FORMAS DE CANCRO"
Se tiver qualquer dúvida, não hesite em nos contactar:

nowicky@ukrin.com

Greater celandine
 
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O QUE É O UKRAIN

O Ukrain é um extracto especial de celidónia utilizado para o tratamento do cancro.

O Ukrain é o primeiro, e único, fármaco anticancerígeno que, minutos depois da sua administração, regista acumulação nas células cancerosas. Como desencadeia a apoptose nas células cancerosas, este fármaco só é tóxico contra as células cancerosas e, ao contrário do que sucede com a quimioterapia vulgar, na dose terapêutica não provoca danos nas células saudáveis.

Em 2004 e em 2006, o Dr. Wassil Nowicky, o inventor deste fármaco, foi nomeado para o Prémio Nobel da Química.

Apresentação do UKRAIN::

Presentation

ENQUADRAMENTO

Há já mais de 3.000 anos que a celidónia (Chelidonium majus L.) é conhecida e utilizada pela medicina herbal. O látex da celidónia tem sido principalmente utilizado para o tratamento de verrugas cutâneas. No entanto, e devido à sua toxicidade elevada, qualquer utilização interna da celidónia tem de ser extremamente limitada. Mas, através de um método de processamento patenteado, foi possível desenvolver um produto que pode ser administrado intravenosamente e que tem afinidade com as células cancerosas. O seu inventor deu a este produto o nome do seu país de origem: Ukrain (Ucrânia).

ESTADO REGULAMENTAR

Este fármaco já foi aprovado como medicamento padrão de combate ao cancro nos Emirados Árabes Unidos (registado sob o n.º 4987-6179-1), em alguns países europeus  (é o caso da Ucrânia, por exemplo,  onde foi aprovado pela primeira vez a 18 de Outubro de 1998, sob o número 3641, tendo voltado a ser aprovado no dia 2 de Setembro de 2003, sob o número 3641) e também no México (registado sob o número 036M2005 SSA). Por outro lado, o Ukrain também obteve a designação de fármaco órfão para tratamento do cancro do pâncreas tanto nos EUA (pedido de designação n.º 03-1693) como na Austrália (dossier 004/009839). O Ukrain foi apresentado 264 vezes em simpósios e congressos científicos internacionais, entre os quais, por exemplo, o International Congresses of Chemotherapy (congresso internacional de quimioterapia), a Annual Meetings of the American Association for Cancer Research (reunião anual da associação norte-americana de luta contra o cancro), o NCI – EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy (simpósio do NCI – EORTC sobre novos fármacos para tratamento do cancro), e muitos outros. Em 1997, o 20th International Congress on Chemotherapy (20.º Congresso Internacional de Quimioterapia), realizado em Sydney, na Austrália, dedicou toda uma sessão ao UKRAIN. O Ukrain já foi objecto de 257 publicações sobre estudos e investigações.

PROPRIEDADES E MECANISMO DE ACÇÃO

O Ukrain é o primeiro, e único, fármaco anticancerígeno que, minutos depois da sua administração, regista acumulação nas células cancerosas. Como desencadeia a apoptose nas células cancerosas, este fármaco só é tóxico contra as células cancerosas e,  ao contrário do que sucede com a quimioterapia, administrado na dose terapêutica, não provoca danos nas células saudáveis.

Devido às suas propriedades antiangiogénicas, este fármaco envolve os tumores numa cápsula, e, desta forma, torna-os acessíveis à cirurgia.

O Ukrain tem um mecanismo de acção ímpar, declaradamente diferente do dos outros medicamentos.  Explicando de forma resumida: o Ukrain induz a apoptose das células cancerosas através da inibição da polimerização da tubulina, o que provoca a interrupção do crescimento das células na fase G2M. Este mecanismo é claramente diferente do da gemcitabina (um análogo da pirimidina; em vez de citidina, é produzido trifosfato de gemcitabina na espiral do ADN e a síntese do ADN é suspensa) e também do erlotinib (um inibidor selectivo de tirosina quinase; o crescimento das células é interrompido através do bloqueio da transmissão de sinais de crescimento pelo receptor do factor de crescimento da epiderme humana). Como se pode verificar, o Ukrain tem um mecanismo de acção inovador, diferente do destes dois medicamentos.

Além disso, este preparado tem um efeito modulador da imunidade, que o leva a melhorar o estado geral dos doentes, e que não só prolonga as suas vidas, como, em muitos casos, também desencadeia uma recuperação.

Devido ao seu índice terapêutico (relação entre a dose terapêutica e a dose tóxica) de 1250, ao contrário dos citostáticos vulgares, com IT de 1,4-1,8, o intervalo de dosagem tóxico para as células cancerosas não tem qualquer efeito nocivo no organismo do doente. Talvez seja por isso que o Ukrain também não provoca necroses ao ser administrado intramuscularmente. Esta capacidade única foi comprovada em inúmeros estudos promovidos por investigadores de vários países com, no total, 16 linhas de células malignas e 9 linhas de células normais:

•         Hohenwarter et al, 1992: linhas de células de melanoma e de osteossarcoma humano; células endoteliais humanas da veia umbilical.
•         Cordes et al, 2002: linhas de células cancerosas humanas MDA-MB-231 (cancro da mama), PA-TU-8902 (cancro do pâncreas), CCL-221 (cancro colorrectal), U-138MG (glioblastoma); células fibroblásticas de pulmões e pele humanos HSF1, HSF2 e CCD32-LU.
•         Roublevskaia et al, 2000 (Anticancer Research, ou seja, investigação de luta contra o cancro): linhas de células de carcinoma ME180 e A431; queratinócitos humanos normais HaCaT.
•          Gagliano et al, 2007: linhas de células MI de glioblastoma T60, T63 e glioblastoma.
•          Habermehl et al, 2006: Células de linfoma T A3 Jurkat, Jurkat exprimindo caspase-9 dominante negativa, Jurkat FADD-negativas e caspase-8, A3 Jurkat CD95/TRAIL-resistentes e células Jurkat com sobre-expressão de Bcl-2; células de controlo J16 Jurkat, células Jurkat exprimindo cFLIP-L.
•         Panzer et al, 1998: Carcinoma cervical humano (linhagem de células HeLa) e Hs27 (fibroblastos do prepúcio humano), WHCO5 (cancro esofágico escamoso); Graham 293 (rim de embrião humano transformado) e Vero (rim de macaco verde africano transformado).

229 cientistas de 22 países, em 58 estabelecimentos de investigação e universidades estatais, analisaram extensivamente os efeitos do Ukrain. As investigações demonstraram que este agente inibe a polimerização da tubulina (Panzer 1998, Ramadani 2000), de modo a provocar a paragem do ciclo celular das células cancerosas na fase G2/M com regulação para cima de ciclina CDK1 e CDK2 (Roublevskaia et al, 2000), com indução de apoptose selectiva em células cancerosas (Lanvers-Kaminsky et al, 2006), através da activação mitocondrial de caspases (Habermehl et al, 2006) na via intrínseca para a morte das células (Mendoza et al, 2006). Por outro lado, o Ukrain também provocou a regulação para baixo da expressão da metaloproteinase (Gagliano et al, 2006). 

Foram muitos os estudos pré-clínicos que demonstraram a eficácia do Ukrain contra várias linhas de células cancerosas humanas, incluindo as linhas de células resistentes à cisplatina. Destes estudos, um dos mais importantes foi o realizado pelo National Cancer Institute (Bethesda, Maryland, EUA), que testou o Ukrain no painel de screening com 60 linhas de células de oito tipos diferentes de cancros humanos, tendo o fármaco demonstrado ser malignotóxico (tóxico para as células cancerosas) para todas as linhas de células de tumores sólidos testadas. Como os fármacos anticancerígenos vulgares são simultaneamente tóxicos para as células cancerosas e para as células normais, dá-se-lhes o nome de citostáticos; ao Ukrain, pelo contrário, dado só ser tóxico para as células cancerosas, é dado o nome de fármaco malignocitolítico.

Estes resultados pré-clínicos foram posteriormente confirmados em estudos clínicos controlados, de selecção aleatória, bem como em inúmeras observações clínicas de vários tumores malignos, como, por exemplo, de cancros do pâncreas, colorrectais, da próstata, dos pulmões, da mama, dos ovários, do estômago, melanomas, e outros.

CANCRO DO PÂNCREAS

Sendo o maior perito mundial no tratamento do carcinoma do pâncreas, o Prof. H.G. Beger, da Universidade de Ulm, na Alemanha, autor de 21 livros e de mais de 600 publicações científicas, não estava satisfeito com os resultados da terapêutica adoptada para tratamento deste cancro extremamente agressivo; assim, estava à procura de novas modalidades terapêuticas. O fármaco Ukrain chamou a atenção do Prof. Beger, que começou a realizar testes in vitro. Nos testes com as linhas de células de cancro do pâncreas Jurkat, MiaPaCa2, AsPC1, BxPC3 e THP-1, os investigadores do grupo do Prof. Beger determinaram que o Ukrain tem um efeito malignocitolítico sobre estas linhas de células. A análise mitótica revelou a paragem da mitose nas células cancerosas na profase e/ou na metafase. Este estudo foi muito importante para clarificar com exactidão o mecanismo de acção do Ukrain.

Depois de os investigadores da Universidade de Ulm terem comprovado in vitro a eficácia do Ukrain contra linhas de células de cancro do pâncreas e de terem revelado o mecanismo de acção do Ukrain, o Prof. Beger reviu os dados pré-clínicos sobre a toxicidade, determinou a segurança do fármaco e realizou um ensaio clínico piloto.

Este estudo controlado, de selecção aleatória, realizado na Universidade de Ulm (Alemanha), abrangeu um universo de 90 doentes com cancro do pâncreas inoperável histologicamente comprovado. Os doentes do grupo A receberam o fármaco quimioterapêutico padrão, gemcitabina, numa dose de 1000 mg/m2 área corporal, os do grupo B receberam 20 mg de UKRAIN, e os do grupo C receberam 1000 mg/m2 de gemcitabina seguidos de 20 mg de UKRAIN por semana. Depois de decorridos 6 meses, as taxas de sobrevivência foram de 26% no grupo da gemcitabina, de 65% no grupo B (do Ukrain) e de 74% no grupo a receber a terapêutica de associação. Os resultados mostraram que, no caso do cancro avançado e inoperável do pâncreas, as taxas de sobrevivência duplicaram mediante a utilização do UKRAIN em associação com a gemcitabina.

O recente estudo clínico realizado em 2007 por Gansauge et al. forneceu dados adicionais sobre os benefícios de um tratamento adjuvante, de associação de Ukrain com gemcitabina. O tempo de sobrevivência sem recaída foi de 21,7 meses, e a mediana de sobrevivência foi de 33,8 meses, comparada com a de 20,4 meses (Kurosaki et al, 2004), ou seja, claramente superior quando comparada com a literatura. As taxas de sobrevivência actuariais foram de 86,7% após um ano, de 76,6% depois de dois, de 46,7% depois de três e de 23,3% depois de cinco anos (estes doentes ainda estão vivos).

Uma vez mais, esta publicação suporta a eficácia (e a segurança) da utilização do Ukrain, porquanto demonstra um prolongamento considerável da sobrevivência, quando comparado com o que é conhecido da literatura.

Depois da conclusão do estudo, os doentes abrangidos pelo estudo promovido em 2002 por Gansauge et al. a receberem tratamentos paliativos para o cancro do pâncreas continuaram a ser observados, tendo sido notado que o UKRAIN era bem tolerado e podia ser administrado a todos os doentes, sem que surgissem complicações. Quando comparado com uma terapêutica só com gemcitabina, o UKRAIN contribuiu para um aumento significativo do tempo de sobrevivência. A terapêutica de associação de gemcitabina com UKRAIN não evidenciou qualquer vantagem relativamente à terapêutica em regime de monoterapia com UKRAIN. No grupo da gemcitabina, o período de sobrevivência mais longo foi de 19 meses, tendo sido de 26 meses no grupo a receber a terapêutica de associação; no grupo a ser exclusivamente tratado com Ukrain, no entanto, três doentes sobreviveram durante mais de 28 meses, e ainda estavam vivos à data da publicação.

Em consequência dos resultados deste estudo, os médicos da Universidade de Ulm recomendam o UKRAIN, administrado em regime de monoterapia, para tratamento paliativo do cancro avançado do pâncreas, um dos tipos de cancro mais agressivo e mais resistente a tratamento.

Num outro estudo realizado pelo Prof. Zemskov et al. (Universidade Nacional de Medicina de Kiev, Ucrânia), 42 doentes com cancro do pâncreas verificado patologicamente foram seleccionados, de forma aleatória, para dois grupos distintos: um grupo recebeu vitamina C e UKRAIN, e o grupo de controlo recebeu vitamina C e o melhor cuidado de suporte possível. O UKRAIN foi administrado numa dose terapêutica de 10 mg, intravenosamente, de dois em dois dias, até um total de 100 mg por doente. A taxa de sobrevivência após um ano foi de 76% no grupo tratado com UKRAIN, sendo de apenas 9,5% no grupo de controlo. A taxa de sobrevivência após dois anos foi de 48% no grupo tratado com UKRAIN, sendo o período de sobrevivência mais longo de 70 meses, e foi de apenas 5% no grupo de controlo. Este estudo confirmou que os melhores resultados são os obtidos com a administração de Ukrain em regime de monoterapia.

Entre Agosto de 1997 e Dezembro de 2003, na clínica Villa Medica, na Alemanha, 28 doentes com adenocarcinoma pancreático foram tratados com Ukrain. Todos os doentes apresentavam doença avançada e/ou metastática que impossibilitava uma cirurgia radical curativa. Destes, vinte e um doentes tinham sido previamente tratados com 5-fluorouracil ou com gemcitabina, mas, devido à progressão da doença, esta terapêutica tinha sido interrompida. Sete doentes rejeitaram a quimioterapia convencional. O Ukrain foi administrado numa dose de 20 mg, três vezes por semana, durante os primeiros três meses, após o que passou a ser administrado numa dose de 20 mg, uma vez por semana, durante 4 meses (dose total: 320 mg). O Ukrain foi geralmente bem tolerado. Foi alcançada uma remissão parcial em 24 casos (85,7%), não tendo quatro doentes  (14,3%) respondido ao tratamento. Vinte e quatro doentes descreveram a sua qualidade de vida durante o tratamento com o Ukrain como sendo “boa”, e todos os doentes notaram uma melhoria no seu estado geral após o tratamento com Ukrain. A taxa média de sobrevivência dos doentes tratados com Ukrain foi de 26,1 meses.

Estes resultados demonstram a eficácia do Ukrain contra um dos cancros mais agressivo e mais resistente. Esta acção foi observada tanto in vitro, como na clínica. É por este motivo que este fármaco é tão eficaz no tratamento de vários tumores.

CANCRO COLORRECTAL

O programa de rastreio in vitro do National Cancer Institute, de Bethesda, nos EUA, examinou o efeito do Ukrain (NSC 631570) nas linhas de células de cancro do cólon.

O UKRAIN evidenciou um pronunciado efeito inibidor do crescimento nas linhas de células de cancro colorrectal, e, em concentrações mais elevadas, deu origem a um efeito citolítico, provocando uma redução da biomassa das células. O 5-fluorouracil, o agente quimioterapêutico padrão actualmente utilizado para tratar o cancro do cólon, (5-FU, código atribuído: NSC 19893) foi examinado em condições idênticas, e as curvas de resposta à dose  relativas ao 5-FU só mostraram inibição em 8 linhas de células de cancro do cólon humano, numa concentração molar de amostra de 10-3.5, ou seja, 10 vezes superior à concentração do Ukrain. Com este método não foram obtidos quaisquer efeitos letais com o 5-FU nas células de cancro do cólon humano; apesar disso, o NCI considerou extraordinária a actividade anticancerígena deste composto. Os traçados efeito-dose do 5-fluorouracil foram muito mais uniformes do que os do Ukrain, e só em casos individuais, e com doses extremamente elevadas, evidenciaram uma inibição total do crescimento, sem, contudo, terem qualquer efeito malignocitolítico, como sucede com o Ukrain (slide ). Neste estudo, o Ukrain confirmou o seu efeito malignocitolítico.

Estes resultados prometedores foram confirmados em dois ensaios clínicos de selecção aleatória. 96 doentes com carcinomas colorrectais foram incluídos num estudo de selecção aleatória conduzido pelo Prof. Susak e pelo Prof. Zemskov (Universidade Nacional de Medicina de Kiev, Ucrânia). 48 doentes foram tratados com UKRAIN (15 dos quais com tumores colorrectais metastizados e 33 com tumores colorrectais não metastizados) e 48 doentes foram tratados com o fármaco quimioterapêutico 5-FU e com radioterapia. A taxa de sobrevivência após 21 meses foi de 78% no grupo tratado com UKRAIN e de 33% no grupo tratado com 5-FU e radioterapia.

Num outro ensaios, 48 doentes com carcinomas rectais participaram num estudo de selecção aleatória realizado pelo Acad. Bondar e pelo Prof. Borota (Centro Regional de Luta Contra o Cancro, Universidade de Medicina de Donetsk, Ucrânia). 24 doentes receberam radioterapia de dosagem elevada e uma série terapêutica com 5-FU antes da cirurgia, e outros 24 doentes receberam uma série de terapêutica com UKRAIN antes da cirurgia (10 mg de dois em dois dias, até um total de 60 mg) e uma série após a cirurgia (até um total de 40 mg). Durante os 14 meses que se seguiram, 25% dos doentes que tinham recebido 5-FU e radioterapia sofreram recaídas, sendo que, do grupo tratado UKRAIN, só 8,3% dos doentes as sofreram. Durante os 14 meses que se seguiram, 33,3% dos doentes que tinham recebido 5-FU e radioterapia sofreram recaídas, sendo que, do grupo tratado UKRAIN, só 16,7% dos doentes as sofreram.

CANCRO DA PRÓSTATA

O efeito do Ukrain no cancro da próstata foi estudado in vitro por diversos grupos de investigação. O grupo da Universidade de Rochester, nos EUA, usou a linha de células LNCaP.

O Ukrain induziu alterações morfológicas, ficando as células mais alongadas e com o feitio de um fuso. A citometria de fluxo revelou um aumento, dependente da dose, do número de células apoptóticas. A 3,5 mM, o tratamento com Ukrain resultou em 73% das células das fases G2/M, por comparação com os 10% das células de controlo. Apesar do número de células da fase G2/M ter sofrido uma redução com o aumento da dose, a quantidade de células apoptóticas aumentou. Chegou-se à conclusão de que o UKRAIN regula para cima a expressão do inibidor da quinase dependente da ciclina, p27 (Roublevskaia et al., 2000).

Este efeito malignocitolítico foi confirmado na clínica. 74 doentes com carcinoma prostático foram envolvidos num estudo controlado na clínica Villa Medica (em Edenkoben, na Alemanha). Estes doentes já tinham sido tratados de acordo com todos os protocolos terapêuticos convencionais, e, devido a recaída e/ou à progressão da doença, já não tinham mais opções convencionais disponíveis. Foram tratados com UKRAIN, e, parte deles, simultaneamente com hipertermia local, tendo sido obtidos os seguintes resultados: remissão total (desaparecimento total do tumor) em 73% dos doentes e remissão parcial (desaparecimento parcial do tumor) em 22%, com só 5% dos doentes a não evidenciarem qualquer efeito na progressão da doença (slide …). Muitos médicos também observaram remissões de tumores após o tratamento do cancro da próstata em regime ambulatório.

CANCRO DA MAMA

O efeito do Ukrain no cancro da mama foi estudado in vitro na linha de células MDA-MB-231 (Cordes et al, 2002), tendo também sido objecto de estudo in vivo

Num estudo realizado pela Universidade de Miami, nos EUA, ratinhos BALB/C (15 animais) receberam injecções subcutâneas de adenocarcinoma mamário de crescimento rápido e transplantável (D1 DMBA-3). No dia 14, no grupo que estava a receber tratamento intravenoso com Ukrain, o crescimento do tumor tinha sofrido um retardamento significativo (p<0,05). Estes dados indicam que os efeitos in vivo do Ukrain contra o desenvolvimento de tumores mamários se pode ficar a dever, pelo menos em parte, à sua capacidade de restaurar a função citolítica macrofágica (Sotomayor et al., 1992).

75 doentes cancro da mama (estádios clínicos I, II, III, T1-3N0-2M0, idades até 70 anos) foram objecto de um estudo clínico controlado, promovido pela Universidade de Grodno (Bielorrússia). As doentes foram divididas em três grupos de 25 doentes cada. As do primeiro grupo receberam UKRAIN antes da cirurgia, em doses de 5 mg, de dois em dois dias, até uma dosagem total de 50 mg, enquanto às do segundo grupo foram administrados, de maneira semelhante, 10 mg de UKRAIN de dois em dois dias, até uma dosagem total de 100 mg. Os elementos do terceiro grupo (de controlo) não foram tratados com UKRAIN antes das respectivas cirurgias.

Depois do tratamento com UKRAIN, observou-se um endurecimento do tumor e uma proliferação do tecido conjuntivo. O rácio dos linfócitos T4/T8 registou um aumento de 30%. Oito a dez semanas após a cirurgia, e quando comparados com os do grupo de controlo, os níveis de velocidade de sedimentação dos eritrócitos (uma análise sanguínea utilizada para monitorizar a inflamação no organismo, que, por norma, aumenta após uma cirurgia) nos grupos tratados com UKRAIN estavam ligeiramente acima da metade dos do primeiro grupo. Um resultado indicador de uma cura mais rápida durante o período pós-operatório e de uma melhoria geral do estado das doentes pertencentes aos grupos tratados com UKRAIN.

As doentes tratadas com uma dose mais alta de UKRAIN reportaram uma dor ligeira na zona do cancro e um aumento ligeiro da febre. No entanto, foi precisamente nestas doentes que se verificou uma remissão mais rápida do tumor.

Após a terapêutica com UKRAIN, este tumores apresentavam-se mais duros e ligeiramente maiores, sendo mais fáceis de detectar por meio de ecografias ou de radiografia. Os gânglios linfáticos metastáticos também se apresentavam mais duros e esclerosados (fibrosos). Graças a este processo de endurecimento, registado nas doentes tratadas com UKRAIN, os tumores e os gânglios linfáticos metastáticos apresentavam-se claramente demarcados do tecido saudável, sendo, pois, mais fáceis de remover.

Apesar de ambos os grupos tratados com UKRAIN terem registado complicações, como, por exemplo, linforreia prolongada (perda de linfa), necrose da pele (morte de tecido cutâneo), supuração da ferida e pneumonia, nestes grupos estas complicações registaram-se apenas em metade das doentes que padeceram das mesmas no grupo de controlo.

Com base nos resultados deste estudo, os cientistas da Universidade de Medicina de Grodno recomendaram a utilização de UKRAIN, na dosagem mais elevada, antes de todas as cirurgias de tratamento do cancro da mama.

CANCRO DO PULMÃO

Nos testes promovidos pelo NCI, o Ukrain demonstrou ser eficaz contra ambas as variantes mais importantes de cancro do pulmão: o cancro do pulmão de células não pequenas e o cancro do pulmão de células pequenas. A sua eficácia foi posteriormente confirmada num estudo clínico (Staniszewski et al, 1992) e em muitas observações clínicas.

MELANOMA

O efeito do Ukrain em linhas de células de melanoma foi avaliado em vários testes. O estudo promovido por Hohenwarter et al, 1992, revelou uma captação elevada de Ukrain em células de melanoma in vitro.

O efeito antimetastático do Ukrain em ratinhos com melanoma B-16 foi estudado. Foi demonstrado que o Ukrain inibe o crescimento do tumor principal e das suas metástases (Zemskov et al., 1996).

Estes resultados foram confirmados na clínica. Foi observado um benefício duradouro (12 anos sem recorrência) num doente com um melanoma nodular maligno de estádio III, indicando as zonas de reflexão do eco na ecografia do fígado, por um lado, e a excreção positiva de melanina, pelo outro, uma metastização difusa por ocasião do diagnóstico, que foi posteriormente tratada com Ukrain (10 mg IV, duas vezes por semana) durante 21 meses (Hamler et al, 1996).

TUMORES CEREBRAIS

O efeito do Ukrain na expressão dos genes e das proteínas envolvidos no crescimento maligno nas células de glioblastoma humano em cultura (tumor cerebral) foi investigado pelo grupo de investigação da Universidade de Milão, em Itália.

Três linhas de células de glioblastoma humano T60, T63 e GBM foram tratadas com três concentrações diferentes de Ukrain (0,1, 1 e 10 µmol/l). Culturas não tratadas serviram de controlo. A dose elevada (10 µmol/l) reduziu significativamente a proliferação das células após 48 e 72 horas. Por outro lado, também se registou uma tendência para a regulação para baixo de MMP-2 e de SPARC nas 48 e 72 horas que se seguiram à incubação com Ukrain. O Ukrain influencia alguns aspectos preponderantes da progressão nas células de glioblastoma humano, como, por exemplo, a proliferação celular e a expressão de uma proteína fundamental nos mecanismos, que dá origem à invasão das células cancerosas e à sua sobrevivência. Desta forma, o Ukrain pode ter algum potencial no que se refere ao tratamento de tumores cerebrais, podendo, inclusive, contribuir para um melhor conhecimento do mecanismo deste potencial anticancerígeno e quimiopreventivo (Gagliano et al, 2006).

A utilização bem sucedida do Ukrain em doentes com tumores cerebrais está ilustrada nos relatórios de casos que são apresentados em seguida.

Foi diagnosticado um tumor frontal, do lado esquerdo, do tamanho de uma castanha, a um doente do sexo masculino de 25 anos de idade, tumor esse que só foi parcialmente extirpado. O exame histológico demonstrou um astrocitoma anaplástico de grau III. O tratamento com Ukrain foi iniciado 7 semanas a seguir à cirurgia (ciclos de 2x20 mg IV/s, durante 5 semanas, com intervalos de 2 semanas sem tratamento entre os ciclos). A progressão do tumor tornou-se mais lenta e, dois anos depois, o estado do doente ainda era bom (Steinacker et al, 1996).

Foi diagnosticado um astrocitoma do nervo óptico a uma doente do sexo feminino de 33 meses de idade, o qual foi parcialmente extirpado. O tumor progrediu ao longo dos 52 meses que se seguiram. A doente não foi tratada nem com quimioterapia, nem com radioterapia. O tratamento com Ukrain foi iniciado 52 meses após a primeira cirurgia (2 mg a 15 mg IV, até uma dose total de 723 mg de Ukrain ao longo de 13 meses). A progressão da doença foi retardada, tendo a doente atingido um estado quase estável (Steinacker et al, 1996a).

Noutro caso, foi diagnosticado um tumor de 2,2 cm na região do septum pellucidum, que se prolongava até à foramina interventricular e obstruía a passagem do fluido cerebrospinal, a uma doente do sexo feminino de 13 anos de idade. Após duas intervenções prévias para evacuar o harmatoma epidural e drenar o ventrículo esquerdo, devido a hidrocefalia, a doente foi submetida a uma cirurgia para extracção parcial do tumor. O exame histológico detectou um astrocitoma de células gigantes. Passados três meses foi iniciado o tratamento com Ukrain (2x5 mg IV/semana, 6 meses), tendo sido conseguida a remissão. Os nódulos tumorais vistos na TC registaram uma diminuição do seu tamanho, três dos cinco nódulos tumorais inoperáveis desapareceram, tal como a obstrução da passagem do fluido cerebrospinal, e o estado neurológico da doente melhorou (Nowicky et al, 2003).

CANCRO ESOFÁGICO

A eficácia do Ukrain no cancro esofágico foi provada in vitro e num relatório de caso.

Um doente com um carcinoma esofágico de células escamosas pouco diferenciado, inoperável de acordo com os exames clínicos e radiológicos de contraste, foi inicialmente tratado com 40 ciclos de radiação (a dose máxima), a que se seguiram três ciclos de quimioterapia (cisplatina, metotrexate, bleomicina), sem que tivesse havido qualquer resposta. Nove meses após o diagnóstico, foi iniciado o tratamento com Ukrain (20 mg de 2 em 2 dias, durante 2 semanas, seguido de 10 mg de 2 em 2 dias, até 230 mg). Até à última observação, 42 meses mais tarde, o doente não tinha tido qualquer recorrência do tumor (Vyas et al, 1996).

Como todos nós bem sabemos, é frequente agentes com resultados pré-clínicos promissores falharem nos ensaios clínicos. Não foi esse o caso do UKRAIN, cuja utilização clínica confirmou sempre os bons resultados pré-clínicos. Além disso, o Ukrain também é eficaz em alguns tipos de cancro relativamente aos quais, até à data, ainda não foram realizados quaisquer estudos in vitro.

CANCRO DA BEXIGA

28 doentes com carcinoma da bexiga foram divididos em três grupos de um ensaio clínico prospectivo controlado, utilizando um, dois ou três ciclos de terapêutica com UKRAIN, com um intervalo de duas semanas entre ciclos. Cada ciclo consistiu na administração de 10 mg/dia IV, durante 10 dias. Os tumores foram avaliados por citoscopia e ecografia tanto antes, como duas semanas após o fim do tratamento. Foi observada resposta à terapêutica (remissão total ou parcial) em quatro dos nove doentes a quem foi administrado um ciclo de UKRAIN, em cinco dos dez que receberam dois, e em oito dos nove que receberam três ciclos. Em nenhum dos casos foi observado qualquer crescimento do tumor. Não foram reportados quaisquer eventos adversos. Os autores concluíram que são obtidos resultados melhores com um tratamento mais longo. (Uglyanica et al, 1998).

CANCRO DO ESTÔMAGO

Também há relatórios de casos de êxito no tratamento do cancro do estômago com Ukrain.

PROTECÇÃO CONTRA RADIAÇÕES

O Ukrain (0,4 mg/kg IP) revelou exercer um efeito protector do sistema endócrino de ratos submetidos a radiação. Os números de receptores da hormona tiroideia e de receptores glucocorticóides intracelulares normalizaram-se em animais tratados com NSC 631570 após uma radiação com raios ã (1 Gy) de todo o corpo, por um período de tempo reduzido, de ratos (Luksa-Lichtenthaler et al, 2000a, b).

Os estudos feitos em animais demonstraram que o Ukrain proporcionou uma protecção contra os efeitos da radiação. Ratinhos sujeitos a uma radiação de todo o corpo com raios gama, correspondentes a LD70 – LD90, evidenciaram uma taxa de sobrevivência significativamente superior (aumento de 50-60%; p<0,05) quando tratados com a administração intraperitoneal de NSC 631570 a níveis de dose entre 0,2 mg e 1,4 mg/kg. A taxa de sobrevivência mais elevada foi alcançada quando o NSC 631570 foi administrado entre 6 horas antes e 3 horas depois da radiação. Diversos relatórios semelhantes suportam a teoria de que o NSC 631570 tem propriedades de protecção contra radiações e de que estas propriedades merecem uma investigação mais aprofundada (Boyko et al, 1998a-d).

O efeito do NSC 631570, enquanto agente radioprotector, sobre fibroblastos de pele e de pulmões humanos normais foi investigado mediante a utilização de citometria de fluxo. Linhas de células humanas com um crescimento exponencial foram expostas ao NSC 631570 (0,1-50 mg/ml) durante 1, 3 e 24 horas, ou com exposição adicional a radiações (1-10 Gy). Além disso, as células também foram expostas ao NSC 631570 (1,0 mg/ml) durante 24 horas, após o que foram expostas a radiação (2-8 Gy). Os objectivos examinados foram os seguintes: citotoxicidade, indução de apoptose, progressão do ciclo celular e expressão das proteínas TP53 e  p21. Foram utilizadas as seguintes linhas de células: MDA-MB-231 (tumor mamário humano), PA-TU-8902 (tumor do pâncreas), CCL-221 (tumor colorrectal), U-138MG (glioblastoma), HSF1, HSF2 e CCD32-LU (todas fibroblastos de pulmões humanos). O NSC 631570 evidenciou uma inibição diferenciada do crescimento celular, dependente da dose e do tempo. As linhas de células tumorais evidenciaram uma maior sensibilidade ao NSC 631570 do que as linhas de fibroblastos de pele e de pulmões normais. Quando associados, o NSC 631570 e as radiações melhoraram a citotoxicidade no caso das células CCL-221 e U138MG, não a tendo melhorado no caso das células MDA-MB-231 ou PA-TU-8902. Foi determinado que o NSC 631570 induz um efeito radioprotector nos fibroblastos de pele e de pulmões humanos normais. Conforme determinado através de citometria de fluxo, o tratamento com o NSC 631570 resultou numa acumulação de CCL-221 e de U-138MG na fase G2/M. O seu efeito protector em fibroblastos humanos normais sugere que o NSC 631570 poderá ter propriedades benéficas quando utilizado em clínica em associação com radioterapia (Cordes et al, 2002).

Foram reportados efeitos benéficos da associação de Ukrain à radioterapia por vários médicos: a radioterapia era mais bem tolerada e os efeitos secundários foram aliviados.

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS

Analgésicos (morfina)
Existem evidências contraditórias relativamente à capacidade de o UKRAIN exercer efeitos antinocicepção. No teste de contorção em ratinhos, foi injectada intraperitonealmente uma solução a 3% de ácido acético em ratinhos previamente tratados com UKRAIN e, 5 minutos mais tarde, o número de episódios de contorção foi registado. Não foi notado qualquer benefício terapêutico. No entanto, no teste da placa quente, o UKRAIN administrado IP em doses de 19 mg/kg, mas não em doses de 9,5 mg/kg, teve um efeito antinocicepção significativo 15-60 minutos após a administração. Por outro lado, a administração IP repetida de UKRAIN, em doses de 2,375, 4,75, 9,5 e 19 mg/kg durante 10 dias demonstrou ser equivalente a 0,1 mg/kg de morfina (Jagiello-Wojtowicz et al, 1996). Além disso, também foi demonstrado que o UKRAIN interage com alguns analgésicos: a acção analgésica pode ser aumentada ou prejudicada, dependendo do modelo de dor utilizado. Foi determinado que, durante o tratamento simultâneo com morfina e UKRAIN ao longo de vários dias, os efeitos analgésicos da morfina, bem como os do UKRAIN, eram completamente anulados (teste de contorção). Da mesma forma, o efeito antinociceptivo tanto da administração individual como repetida de UKRAIN foi completamente antagonizada pela naltrexona (Jagiello-Wojtowicz et al, 1998).

Anti-epilépticos
O UKRAIN melhorou significativamente (p<0,001) a acção anticonvulsiva do valproato num modelo de convulsão induzida por choques eléctricos num rato. Este efeito foi observado com doses de UKRAIN de 9,5 e 19,0 mg/kg, mas não com doses de 4,75 mg/kg. Não foi observada qualquer influência significativa na actividade de outros antiepilépticos (diazepam, carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbitol) (Jagiello-Wojtowicz et al, 1992).

CANCROS TRATADOS, CASOS

Cancro avançado do colo do útero com lesões neoplásicas infiltrativas

CONCLUSÃO

Até à data, o UKRAIN já foi testado em mais de 100 linhas de células, tendo provado o seu efeito malignotóxico contra todas elas, incluindo linhas de células de cancro do pâncreas e linhas de células resistentes à cisplatina, um fármaco utilizado na quimioterapia, bem como contra xenoenxertos de tumores humanos. O grande espectro de eficácia do Ukrain foi confirmado no seguinte estudo piloto: 363 doentes com cancro, com 47 tipos diferentes de tumores, foram tratados com UKRAIN entre Setembro de 1997 e Janeiro de 2003 na clínica Villa Medica (em Edenkoben, na Alemanha), sob a direcção clínica do Dr. Aschhoff. Estes doentes já tinham esgotado os meios convencionais de terapêutica, sem êxito, e, devido a recaída e/ou à continuação da progressão da doença, foi iniciada a terapêutica com UKRAIN. Apesar das condições, foram alcançadas as seguintes taxas de recuperação (remissão total): cancro da mama, 31%, cancro colorrectal, 16,7%, adenocarcinoma do pulmão, 7,7%, carcinoma do pulmão de células pequenas, 21%, astrocitoma (tumor cerebral), 66,6%, neuroblastoma, 60%, seminoma (cancro dos testículos), 75%, carcinoma da bexiga, 50% (Aschhoff, 2003).

Os estudos de toxicidade e os estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que o Ukrain não é tóxico e que a sua utilização é segura. Como desencadeia a apoptose nas células cancerosas, o Ukrain  só é tóxico contra as células cancerosas e,  ao contrário do que sucede com a quimioterapia vulgar, não provoca danos nas células saudáveis. Graças às suas propriedades antiangiogénicas, este fármaco envolve os tumores numa cápsula, e, desta forma, torna-os acessíveis a intervenções cirúrgicas. Além disso, o Ukrain  tem um efeito modulador da imunidade, que o leva a melhorar o estado geral dos doentes, e não só prolonga as suas vidas, como, em muitos casos, também desencadeia a recuperação.

Foram estes os motivos que levaram os médicos de vários países em que o pedido de autorização de introdução do Ukrain no mercado ainda não foi feito a utilizar este medicamento no tratamento de doentes com cancro.

Nós permitimo-nos publicar aqui as referências de médicos desses países.

AGRADECIMENTO

Até à presente data, nenhum dos estudos envolvendo o UKRAIN foi financiado por qualquer empresa farmacêutica, tendo sido, todos eles, estudos iniciados por um investigador. Os investigadores que realizaram estes estudos trabalharam para o enriquecimento da ciência mundial e para contribuir para uma melhor terapêutica dos doentes com cancro. Tendo apresentado o fruto das suas investigações em congressos internacionais, despertaram um grande interesse na comunidade científica internacional.

Possibilitaram a utilização clínica alargada do Ukrain e deram um valioso contributo para a melhoria de inúmeras vidas. A todos estes cientistas queremos deixar aqui os nossos mais sinceros agradecimentos. Poderão encontrar os nomes deles entre os autores da bibliografia que se segue.

PROTOCOLOS PARA TERAPÊUTICA COM UKRAIN EM REGIME AMBULATÓRIO E EM HOSPITAL


Protocolo para terapêutica com UKRAIN em regime ambulatório

Protocolo para terapêutica com UKRAIN em hospital


 

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